FGFR4小分子抑制剂研究进展
摘要：成纤维细胞生长因子 (FGFs)/ 成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）信号通路在许多生理过程中起着至关重要的作用。但越来越多的研究表明，异常的 FGF/FGFR 信号通路参与多种肿瘤的发生发展，抑制 FGF/FGFR 信号通路可能成为有效的癌症治疗策略。然而，FGFR4激酶域与FGFR1-3激酶域存在一定差异，因此许多能有效抑制FGFR1-3的抑制剂对FGFR4效果不佳。FGFR4的强烈抑制会导致其他三种亚型的广泛抑制，与FGFR1-3的抑制所产生的副作用有关。因此，对FGFR4的选择性抑制进行研究，并期望它能提供更好的耐受性治疗，从而更强有力地抑制靶标。
关键词：肿瘤；FGFR4抑制剂；FGFR蛋白结构
成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFR）家族属于受体酪氨酸蛋白激酶（RTKs），包括四种受体亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）。它们参与调节器官发育、细胞增殖和迁移、新生血管生成等多个过程。研究发现FGFR突变激活或高表达与人类肿瘤的发生发展密切相关。细胞中的FGFR激活突变或过表达可导致FGFR信号通路的持续性和过度激活，使细胞获得过度增殖、凋亡逃避等致癌性的功能。近年来，在体外模型中基因敲除和药物抑制FGFR的研究进一步确证：FGFR是一个肿瘤治疗的靶点。多家知名药企和研究机构设计了大量的、多种类型的FGFR抗体类抑制剂，其中部分抑制剂已进入抗肿瘤临床试验阶段，并显示出良好的临床效果和应用前景。
FGFR由胞外变异区、结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的保守区、FGF结合区、单次跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成[1-2]。大部分FGFs在共同受体Klotho的帮助下与FGFRs和肝素形成复合物，导致构象改变的FGFR胞内激酶区自磷酸化而活化STAT3信号通路。自磷酸化的FGFR也可以磷酸化其适配体蛋白FRS2alpha;，活化Grb2/Sos1复合物而启动下游MAPK和PI3K/AKT信号通路。此外，FGFR以FRS2alpha;非依赖的方式活化磷脂酶C-gamma;（PLC-gamma;），磷酸化RAF，加强MAPK信号，见图1[3]，发挥其调节细胞增殖、分化和转移的功能[4]。MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关，而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关。在生理状态下，FGFR4信号通路被严格控制，而FGFR4信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移[5]。
1 FGFR4异常的肿瘤
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