开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 选题背景及意义（文献综述）
随着时代发展，新药研究成了一个热点领域，其中，新药发现是非常重要的一个步骤。因此，化学研究者们致力于合成新的化合物，再对新型化合物进行筛选，从而得到所期药效的化合物。由于组合化学广泛应用在新药发现阶段，其已经成为新药研发的重要工具。为适应新药开发的需要，化合物库的结构多样性和新颖性成为组合化学技术需要解决的重要问题之一。已有的库化合物由于化学结构多样性常受限制，已不能满足筛选的需求，同时现有的库化合物被反复的使用和筛选，成功率也越来越低。新型结构模板分子的缺失逐渐成为组合库研发过程中重要的瓶颈；很多产品“在开发初期概念验证前缺少创新”，最终能进入临床研究的药物数量仍然很少，因此寻找或设计具有分子多样性以及结构新颖性的模板分子来设计和制备出大量含有丰富结构以及分子多样性的化合物库，进而通过高通量筛选发现活性化合物或先导化合物越来越受到人们的重视。
传统的在实验室中进行物理合成化合物再进行筛选的方法固然可行，但当所需求的化合物数量规模达到千万甚至亿级时，实验室合成显然是不现实的，但是将这些过程放在计算机上，让计算机模拟药物合成的过程，即可快速获得一个数量规模较大的组合化合物库，再通过筛选规则使计算机过滤掉一些重复或者不合格的化合物从而优化化合物库，使化合物库具有良好的分子多样性和结构复杂性，方便研究者们从中选择出药效符合预期的化合物供进一步的科学研究。因此，虚拟的组合化合物库是新药发现的一个原始“仓库”。由于优化了化合物库，虚拟组合化学方法极大的削减了传统组合化学的研究成本，大大提高了组合库的质量和筛选效率。随着计算化学的发展，虚拟组合化学还在不断改进，并与其他计算机辅助药物设计方法结合，成为新药开发中非常重要和有效的方法。
- 拟解决的问题
在组合化学中，用不同的结构单元在同一时间合成结构多样的化合物Weininger曾预测过有10180个化合物具有类药性的分子结构，这个数量是非常巨大的，更不可能去合成筛选这些化合物。因此，完全强调分子多样性是没有必要的，具有一定目标的多样性设计才具有真正的价值。因此，本课题想通过Accerly公司的Pipeline Pilot软件搭建一个流程，选择特定的化合物活性位点模拟化合物的枚举过程，从而形成一个新的化合物库，新的库将具有更好的分子多样性供研究新药使用。
- 研究方法与研究步骤
Accelrys 公司的 Pipeline Pilot 软件对于组合库的枚举方式分为基于化学反应式的组合库枚举和基于取代基团的组合库枚举两种。前一种方式符合化学工作者的习惯，适合处理试剂具有单个反应位点，试剂类型单一，尤其适合环化反应；后一种方式较为直观，适合处理具有多个反应位点和复杂的试剂类型。第一种是基于产物的设计方法，此方法应用Markush结构代表骨架结构，在骨架结构上不同的位点变换取代基团，这些基团称为“R-Groups”。在基于产物的组合库设计中，组合化合物库的枚举是通过骨架结构上不同的位点连接所有可能的取代基，然后根据产物的各种性质选择合适的化合物。另一种方法是基于反应的组合库设计，该方法将化学反应进行编码转化为一种化学变换，反应试剂的部分分子结构经历了这些变换。具体来讲，该方法模拟真实的化学反应，它把反应试剂进行裁剪，之后将所得到的片段连接到骨架结构相应的取代位点上。基于反应的虚拟组合库设计方法，更专注于真实反应的合成路线，而不是关注组合库是否含有大量的化合物。因此，通过选择合适的反应试剂，设计的大部分化合物都能够被合成。
本课题将利用计算机辅助技术来设计、枚举一个分子多样性的组合库：首先将从数据库中挑选两个用于修饰模板化合物活性反应位点的构建单元，本课题选择的是化合物中分别含有羧基和氨基的分子结构，然后利用计算机模拟组合化学过程，枚举出基于母核结构的虚拟组合库，接着根据三规则进行筛选，最终挑选出一些具有分子多样性和结构复杂性的组合化合物库化合物。
- 参考文献
[1]周雄山. 新型咪唑并螺环模板化合物的制备及组合库的设计与合成[D].天津大学,2014.
[2]宋雨薇. 线形编码的虚拟组合库设计及PlasmepsinⅡ抗疟先导化合物的发现[D].华东理工大学,2013.
[3] 氮杂吲哚螺环化合物库的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 洪卉.青岛科技大学 2010.
[4]Privileged scaffolds for library design and drug discovery[J] . Matthew E Welsch,Scott A Snyder,Brent R Stockwell. Current Opinion in Chemical Biology . 2010 (3).
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