开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究背景
新冠肺炎疫情爆发以来，迅速在世界范围内扩散流行，目前全球累计确诊新冠肺炎超过20万人，死亡人数超过7900人，已感染159个国家和地区，短时间内对世界各国造成了巨大冲击，对全人类产生了空前的影响。引起新冠肺炎的病原体是一种新型冠状病毒,它与此前大家熟悉的严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有较近的亲缘关系，被感染的患者会以发热、乏力、干咳为主要临床表现，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。目前为止尚无特效药和疫苗批准上市，而一个备受瞩目的广谱抗RNA病毒的药物瑞德西韦(Remdesivir或GS-5734)仍处于临床研究阶段。 因此，针对新型冠状病毒的药物靶点研究以及新药的研发迫在眉睫。
- 国内外研究现状
- CoV是一种单链RNA正链包膜B冠状病毒，其结构蛋白，如刺突蛋白，是介导病毒入侵细胞不可缺少的部分,而其它4个非结构蛋白、3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶在病毒增殖中起到关键性作用,这五种蛋白被认为是开发抗病市药物的重要靶标。药物研发主要通过药理作用分析和老药新用策略，筛选潜在抗2019-nCoV的候选药物。以及通过免疫信息学，识别抗原表位，为疫苗研发提供思路。
目前已有超过50种已有MERS和/或SARS抑制剂可以被具有病毒防护能力的研究机构用于筛选治疗新冠病毒的潜在疗法，一般分为靶向病毒的药物，用于治疗广谱的RNA病毒，包括2019-nCoV,如法匹拉韦( favipiravir(T-705))、利巴韦林(nbavirimn)、瑞德西韦( remdesivir(CS5734))、galidrsivir(BCX4430)、蛋白酶抑制剂如disulfiram、lopinavir、ritonavir、针对糖蛋白靶点的Griffithsin等；靶向宿主的药物如治疗乙肝病毒和丙肝病毒感染的聚乙二醉化干扰素alpha;-2a和-2b,它们可能可以被用于刺激2019-nCoY起染患者的先天抗病毒反应。
中科院上海药物研究所的预印本文章采用同源模拟、分子对接和结合自由能计算相结合的方法，预测奈非那市(Nelfina vir)是2019-Cov主蛋白酶的潜在抑制
剂。中科院遗传与发育生物学研究所等机构从临床批准药物中分析预测出10种2019-nCoV冠状病毒主蛋白酶的潜在抑制剂，Ju等将开发Sofosbuvir时使用的ProTide前药技术与其之前构建到具有聚合酶终止功能的核苷酸类似物中的3rsquo;-阻断基团相结合，发现核苷酸类似物或可作为病毒聚合酶的抑制剂。韩国Deargen
公司使用基于深度学习的药物靶标相互作用模型识别可以作用于2019-nCoV病毒蛋白的市售药物，结果发现阿扎那韦是最具有潜在的抗2019-nCoV药物。武汉病毒研究所等机构在Cell Research发表的论文,指出瑞德西韦和磷酸氯唾能在体外有效抑制2019-nCoV，伦致帝国学院在《柳叶刀》上的论文，指出巴瑞替尼或可降低病毒感染肺细胞的能力。
- 课题研究内容
- 课题任务
- 了解计算机辅助药物设计的基本内容
- 对新冠状病毒COVID-19的药物研发现状进行综述
- 对RNA聚合酶靶点及其小分子抑制剂进行综述
- 对具有抗新型冠状病毒活性的RNA聚合酶小分子抑制剂特点进行总结
- 研究目标
本课题旨在通过计算机辅助药物设计方法进行RNA聚合酶小分子抑制剂的筛选与设计
- 研究内容
- 关注新冠状病毒COVID-19的药物最新进展
通过新闻媒体以及最新学术文献资料及时关注COVID-19的药物研发现状，重点关注基于RNA聚合酶作用的抗病毒药物例如瑞德西韦的临床应用情况。通过查阅文献综合药物的特征对RNA聚合酶靶点及小分子抑制剂进行总结综述。
- 拟采用的关键技术
为了完成本课题，拟采用以下技术来解决以上可能会出现的一些问题：
- 运用CADD实用软件
数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中 查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。可以利用实用性软件例如LUDI根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，也可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等进行RNA聚合酶小分子抑制剂的筛选与设计。
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