一·课题背景及拟解决问题
癌症，即广义上的恶性肿瘤，是现阶段威胁人类健康的前三号杀手之一，每年造成上百万人死亡，严重威胁着人类的健康。《2012中国肿瘤登记年报》数据显示，我国每年新发病例为312万，死亡病例为270万，分别占全球总病例的31.2%和54%！冰冷的数据宣告我国已经进入了全球抗癌战争的前沿阵地。对此，探索研究安全有效的癌症治疗方法已然成为医药人员的研究重点。治疗癌症的传统手段包括手术治疗、化学治疗、放射疗法、生物治疗以及联合疗法,医务人员根据患者的实际病况来选择适合的治疗方案。然而，各种治疗方法都具有其局限性，比如，手术对患者体质要求较高，且通常适用于早中期，晚期手术可能造成癌细胞加速扩散和转移；而放疗副作用十分明显，并发症较多。目前，治疗癌症的主要手段是手术结合的放疗和化疗，其过程包括前期化疗使肿瘤收缩；手术切除实体瘤；后期化疗或放疗以根除机体内残余的癌细胞以提高外科手术的治愈率，因此，在癌症的治疗过程中，化疗的作用不可小觑。然而，抗癌药物多为细胞毒性药物，在杀死癌细胞的同时，也会对正常细胞产生严重的毒性，长期以来，癌症的化疗一直面临着选择性差，多耐药性和复发的难题，致使患者顺应性差，且癌症难以根除。因此，要想提高癌症的化疗效果和化疗过程中患者的顺应性，药物选择性差和癌细胞多耐药性是必须攻克的两大难题。
二·实验设计思路
1·药物选择
米托蒽醌（mitoxantrone, MTO）是一种细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可通过与DNA结合来抑制DNA复制和转录过程，杀灭任何细胞周期的癌细胞，因此可能有效杀死G0期癌干细胞，有细微的心毒性和较强的骨髓抑制作用，如今已被临床用于乳腺癌，急性白血病，肝细胞瘤和恶性淋巴瘤的治疗当中。
维拉帕米（verapamil，VRP）是一种钙离子拮抗剂， 1981年，Tsuruo等人首次报道VRP可以逆转MDR1基因异常引起的肿瘤多耐药，且其多耐药逆转机制与P-gP蛋白密切相关。研究表明，VRP不仅可以作为竞争性抑制剂与化疗药物竞争P-gP的结合位点, 而且能在MDR1基因的转录水平上抑制P-gP的过表达, 通过两种途径逆转肿瘤细胞多耐药性。近年来，还有报道称，VRP还能抑制促进肿瘤生长的Src激酶家族的激活，直接抑制肿瘤的生长。
2·载体选择
透明质酸（hyaluronic acid，HA）是一种聚阴离子生物大分子电解质，是多种癌细胞过表达的受体CD44的配体之一,透明质酸与CD44结合之后，CD44介导胞吞作用将其内吞,从而达到向肿瘤外周组织侵犯及远处转移的目的。正常组织原代细胞也表达CD44受体，但大部分处于一种非活化的沉默状态,其对透明质酸的亲和力远低于肿瘤细胞。实体肿瘤与透明质酸的这种关系,正好为化疗药物的靶向性输送提供一种可能的途径，目前HA已经广泛运用于癌细胞的靶向当中。
壳聚糖（Chitosan.CS）是一种天然聚阳离子电解质，由于其分子结构中含有多个氨基，它能与多种聚阴离子离子电解质HA复合形成聚电解质复合物并将药物包载进去。目前，壳聚糖凭借其良好的生物可降解性，生物相容性以及粘膜黏附性等特点，在药物靶向转运和基因转染方面的优势逐渐凸显出来。
聚电解质纳米粒（Polyelectrolyte complex nanoparticles, PENPs）是指两种带有相反电荷的聚合物电解质通过静电吸引力的相互作用所形成的纳米级别的大分子复合物，是聚电解质复合物（Polyelectrolyte complex, PEC）的一种。由于PENPs在结构与性能上与生物大分子存在许多诸如表面电性，亲疏水性等相似性,有利于模拟生物体内的过程,实现一些特殊的功能,可利用于生物相容性膜或支架，药物控释靶向载体等，在生物医学领域的前景广阔。以可溶性壳聚糖盐酸盐（HCS）为聚阳离子，HA为聚阴离子，将两者水溶液按照一定比例搅拌混合既能形成HA-HCS-PENPs,并将溶解在水介质中的药物包载进去，进而凭借EPR效应的被动靶向和HA-CD44 的受体-配体介导的主动靶向实现肿瘤的靶向治疗。
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