开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 研究目的：
以生物制品注射剂为例，重点分析其生产过程中一些影响无菌保障水平的因素，如人员、设备、物料、工艺、环境等，并就这些影响因素提出针对性措施提高无菌制剂无菌保障水平，最终设计出有效的无菌资质流程，从而提高无菌制剂生产的效率与质量。
- 研究内容：
- 简析无菌生产中可能造成染菌风险的步骤和操作；
- 重点阐述无菌生产中生产人员的重要性，并设计无菌人员资质流程；
- 以预充针注射剂为例，简述其整个工艺生产流程；
- 重点阐述无菌生产过程中有关无菌保障的重要控制点。
- 文献综述：
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。[1]在进行无菌药品生产时，必须对生产环境进行严格的无菌控制，从而保证用药安全。在企业商业生产过程中，只有有效地控制影响无菌保障水平的诸多因素，才能提高无菌制剂无菌保障水平，确保生产过程的安全性，生产出符合无菌要求的药物制剂。[2]
本论文主要从人员和工艺流程两部分来研究影响无菌制剂无菌保障水平的因素。
- 生产操作人员
在生产无菌制剂时，生产操作人员是生产环境中的最主要污染源，操作人员的活动会对生产环境的质量造成直接的影响，一般境况下，因操作人员造成的污染占总污染的90％以上。在无菌药品的生产过程中，应当尽可能减少人员操作所致污染的风险，除按照GMP规定进行必要的着装、清洁和消毒措施外，还应特别注意操作人员不应裸手接触任何已清洁的器具，或已灭菌的过滤器、灌装用器具等与产品接触的部位。[3]
GMP附录1无菌药品第六章第二十一条规定：凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。无菌生产操作人员在进行针对性培训后，须要取得无菌人员资质才可被允许进入无菌生产区进行无菌生产。无菌人员资质分为两大类：无菌更衣资质、无菌操作资质，无菌更衣资质是是无菌操作资质的前提。[4]无菌人员资质流程考核流程分为三个阶段：①在监管下进入B级区。此阶段流程主要适用于经过临时批准的外来人员或者参与该岗位考核的人员。此类员工只限于在非生产期间进入无菌区；②进入B级区。此阶段的流程主要适用于在生产期间进入无菌区，进行监控或指导的QC、设备维修和其他人员等。此类员工在经过“在监管条件下进入B级区”流程的前提下，还需要通过1次人员更衣评估及3次人员更衣接触碟取样；③在B级区或A级区工作。此阶段的流程主要适用于生产操作人员和对A级区进行干预的人员。此类员工应具备专业的无菌操作技能和良好的无菌保障意识。
- 工艺流程
在人员获得无菌资质的基础上，对无菌生产过程中一些有关无菌保障的关键步骤的严格控制，也是保障无菌制剂生产的重要内容。
对于非最终灭菌产品来说，在生产过程中需采用无菌作业以确保成品的无菌状态。[5]总的来说，无菌生产过程中有以下几个无菌关键控制点：
2.1器具准备
器具准备主要是处理灌装过程中与产品直接或间接接触的工器具，与产品的质量息息相关。器具准备的主要步骤为器具清洗、器具组装包扎和器具灭菌。器具清洗的方法需要经过清洁验证，并从文件方面做出细致的规定，以保证器具清洗的重现性与有效性。器具组装包扎需要在A级层流下进行，人员需经过自净与手消毒，以防止污染已清洗的工器具，器具灭菌所使用的灭菌柜在安装、调试结束后，在正式投入使用之前和使用一定时间后必须对其性能进行确认，以证明该设备能够达到去除生物污染的目的。[6]操作人员需根据性能确认的装载方式进行工器具的装载灭菌。
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