一、理论依据、课题研究内容、理论意义及应用价值;国内外研究现状与发展趋势的分析,拟解决的关键问题及创新点。
心脑血管疾病是严重威胁人类健康的常见疾病,具有发病率高、死亡率高等特点,全球每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万,位居各种死亡病因首位。
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础,其发病机制与脂质代谢紊乱相关。
流行病学研究发现,降低血浆中低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)胆固醇水平或提高血浆中高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)胆固醇水平,都可以减少动脉粥样硬化的发生。
自1973年低密度脂蛋白受体发现以来,人们对LDL代谢机制研究的比较详尽,早期的药物研究也主要针对LDL受体通路,在临床治疗上,他汀类药物可以显著降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平,从而有效治疗心脑血管疾病。
高密度脂蛋白(HDL)在脂代谢中的主要作用是,作为胆固醇携带者参与胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)。
胆固醇逆向转运是血浆脂代谢过程中的一个关键步骤,HDL与外周组织中游离的胆固醇结合,通过血液循环到达肝脏,胆固醇被肝脏细胞摄取,最终代谢为胆汁等。
在RCT过程中,B族I型清道夫受体SR-BI发挥了重要作用,SR-BI作为HDL的受体,参与调节肝脏对脂质的选择性摄取,介导HDL胆固醇酯选择性进入肝脏细胞。
SR-BI属于CD36蛋白超家族成员,其氨基酸序列与CD36有30%的同源性,它由509个氨基酸残基组成,含有两个胞浆域、两个跨膜域和一个胞外结构域,其中胞外结构域在与HDL的结合中起到关键作用。
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