开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)
- 研究背景
乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤[1]。研究发现,约80%的乳腺癌患者为雌激素受体alpha;阳性(Estrogen Receptor alpha; positive,ERalpha; ),即大部分患者的肿瘤增殖为雌激素依赖性的[2]。因此减少雌激素的内源性合成或拮抗雌激素与 ER 结合,可有效抑制肿瘤增殖,临床上内分泌治疗是治疗 ER 乳腺癌的有效途径。内分泌药物治疗主要分为三类:芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs)、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)和选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulators, SERDs)。其中,选择性雌激素受体调节剂SERMs 是一类具有多样结构的非甾体化合物,作为外源性配体与内源性雌二醇 E2 竞争地结合 ER,从而阻断雌激素对 ER 的刺激作用。他莫昔芬(Tamoxifen)作为第一个被FDA批准的选择性雌激素受体调节剂(SERM),在临床上广泛用于治疗转移性乳腺癌以及绝经后患者的辅助治疗,但长期使用会存在耐药和增加患者得子宫内膜癌的风险[3]。第二代 SERMs 雷洛昔芬(Raloxifene) 相比于前者具有较好的子宫内膜安全性,但其抗乳腺癌的作用较弱[4],在1997年和 2007 年分别被 FDA 批准用于骨质疏松症的治疗及绝经后妇女乳腺癌的预防[5]。近年来,随着研究的逐步深入,一种新型的选择性雌激素受体共价拮抗剂(selective estrogen receptor covalent antagonists,SERCAs)愈发受到关注,有望作为复发转移性乳腺癌的替代用药,解决目前内分泌治疗中出现的耐药性等问题[6]。
已有研究证实内分泌治疗可出现多途径耐药,其机制包括1)ERalpha;与其他激酶(特别是HER2)之间的“cross-talk”[7];2)细胞凋亡和细胞周期相关调节因子的失调[8];3)ERalpha;共激活因子/共抑制因子的异常表达[9];4)ERalpha;的突变[10]等。化合物H3B-5942是由H3 Biomedicine公司研发的首个新型的选择性雌激素受体ERalpha;共价拮抗剂(SERCA)[11],其对野生型和突变型ERalpha;均具有拮抗活性。抗肿瘤机制研究表明:ERalpha;配体结合口袋中H11螺旋的530位存在非保守的半胱氨酸残基,H3B-5942以共价结合的形式靶向于C530残基链,使得ERalpha;处于稳定的拮抗状态,从而抑制肿瘤的增殖。通过在结构中引入氟原子,得到结构优化产物H3B-6545目前该化合物处于临床一期研究,此外其与Palbociclib联合用药用于治疗ER( ), HER2(-)转移性乳腺癌的研究同样处于临床当中(Figure 1)。
Figure 1. A) Structure of HB-5942, first-in-class covalent ERalpha;antagonist; B) Structure of H3B-6545; C)X-ray structure of H3B-5942 demonstrating covalent engagement with C530 of ERalpha;Y537S mutant receptor at 1.89 Aring; resolution
- 研究思路
化合物H3B-6545作为首个进入临床研究的选择性雌激素受体共价拮抗剂,其结构侧链中的Micheal受体作为药效团,是该类药物结构设计中的关键片段。而母核所具有的类他莫西分(三苯乙烯)结构则保证了化合物与ER受体具有较好的亲和力。
基于本课题组已有研究,拟从临床应用药物出发,借助CADD,筛选出一方面具有较好ER蛋白亲和力,另一方面利于化合物分子设计的骨架结构。Raloxifene作为第二代选择性雌激素受体调节剂(SERMs)相比于Tamoxifen具有更好的子宫内膜安全性,临床中用于骨质疏松症和绝经后妇女乳腺癌治疗。虽然其抗肿瘤活性稍弱,但其苯并噻吩的骨架结构与ER受体具有很好的亲和力,同时可降低子宫内膜安全性风险,因此将其作为本课题结构设计中的先导化合物。
在结构设计中:一方面保留Raloxifene并噻吩芳香性结构,另一方面将其中哌啶环片段进行替换衍生,引入不同类型的丙烯酰胺药效团,如丙烯二甲酰胺结构等。在结构优化中,通过选用不同的酰胺结构,改变末端药效团链长,探讨构效关系,以期得到活性较优的化合物。
Figure 2. Design strategy of novel SERCAs.
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