课题名称：抗阿尔茨海默病氧化异阿朴菲生物碱的结构修饰与构效关系的研究
课题性质：基础研究
开题报告内容：
一、研究目的及意义
氧化异阿朴菲生物碱属于异喹啉类生物碱，最早从防己科植物蝙蝠葛中分离得到。阿朴菲类生物碱（结构如图1）是苄基异喹啉苄基部分苯环和异喹啉部分8位脱去一分子氢形成的四环化合物，异阿朴菲类生物碱（结构如图2）亦是四环化合物，它与阿朴菲类不同的是除含氮环外的3个环不是形成菲核而是形成蒽核，异阿朴菲类数目较少都来自于防己科植物蝙蝠葛，且C7位皆为羰基，又称氧化异阿朴菲类（结构如图3）。目前已分离出的氧化异阿朴菲仅有13种，它们的共同特征就是拥有一个芳香性的1-氮杂苯并蒽酮平面结构（结构如图）。许多氧化异阿朴菲类似物被合成并检测有较高的AChE、BChE抑制活性，以及抑制Abeta;聚集的活性，检测得出其具有明显的抗阿尔茨海默症活性。
阿朴菲 异阿朴菲 氧化异阿朴菲
图1 图2 图3
阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是由于神经退行性病变、脑血管病变、感染、外伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的一组症候群。自阿尔茨海默病被首次报告以来，在这一个多世纪内，患病人数急剧攀升。据2011年中国阿尔茨海默病协会统计，我国每7秒就有一个人患上此病，平均生存期为5.9年，是威胁老人健康的四大杀手之一。而目前对于阿尔茨海默病的发病机理，存在三大假设：1. 胆碱能假说2. beta;-淀粉样蛋白级联假说3.氧化应激假说。
其中胆碱能通路受损是公认的AD发病机制之一，由于乙酰胆碱酯酶（AChE）广泛分布于人脑中的神经肌肉组织，它可以降解突触间隙的神经递质乙酰胆碱，通过抑制AChE活性从而可以维持乙酰胆碱在突触间隙的正常水平，使胆碱能神经信号传递正常，从而恢复AD患者的认知障碍。故而现在临床主要使用的抗AD药物多为乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂主要作用于AChE底部的催化位点CAS，而现在相关研究表明AChE除了活性口袋底部的催化CAS位点外，口袋外尚存在一个外周阴离子位点（PAS）。当抑制剂结合到PAS时不仅能有效抑制AChE的活性，而且能有效的阻止乙酰胆碱酯酶诱导淀粉多样肽Abeta;4的沉聚。因此选择性的结合到AChE的PAS部位或同时结合到AChE和PAS部位,不仅有利于提高抑制剂的抑制能力还有利于提高抑制剂的选择性。Propidium（结构如图4）是典型的PAS结合抑制剂，多环芳香性结构是这类化合物的典型结构特征。氧化异阿朴菲类生物碱的共同特征就是拥有一个芳香性的1-氮杂苯并蒽酮平面结构（结构如图）。由此可知氧化异阿朴菲和Propidium具有相似的菲环结构，那么氧化异阿朴菲有可能通过pi;pi;堆积与PAS结合从而抑制乙酰胆碱酯酶。因此对氧化异阿朴菲进行结构修饰来改善其生物活性和水溶性从而增强其抑制作用和抑制选择性，对寻找新型高效且副作用低的氧化异阿朴菲类衍生物的抗AD药物有着非常重要的意义。
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