一、立项依据
重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)是由于神经肌肉接头处突触后膜受损，乙酰胆碱受体数目减少引起的免疫性神经肌肉传导阻滞性疾病，其典型临床特征为受累随意肌运动后易疲劳，经休息或用抗胆碱类药物后症状减轻或消失，任何年龄均可发病，10岁以下者占小儿期MG病例的83.8%[1]。本病确切病因目前尚不清楚，多数学者认为可能是在某些因素（如病毒感染）的影响下，对胸腺内乙酰胆碱受体出现的免疫反应，继而出现神经肌肉接头乙酰胆碱受体的交叉免疫反应。另外，本病伴发胸腺炎或胸腺肿瘤的比例较高。切除胸腺后症状减轻，也支持免疫学说[2]。多数学者认为，MG的神经肌肉传递缺陷是突触后膜受体异常所致。乙酰胆碱突触后膜受体抗体（AchRab）通过在突触后膜上与乙酰胆碱突触后膜受体（AchR）结合，引起AchR消耗增加和退化降解，造成神经-肌肉接头处有效AchR数目下降，引起MG[3]。针对上述肌无力的这些症状，溴吡斯的明片是目前唯一可以改善症状的药物，此药物是治疗MG的传统和第一线药物，适用于除胆碱能危象以外的所有MG患者。
溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide，PB）为季胺类化合物，化学名称为溴化1-甲基-3-羟基吡啶翁二甲氨基酸脂。分子式为C9H13BrN2O2，化学结构式如图1所示。PB为可逆性的抗胆碱酯酶药，能抑制胆碱酯酶的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少，突触间隙中乙酰胆碱积聚，出现毒覃碱样(M)和烟碱样(N)胆碱受体兴奋作用[4]。乙酰胆碱的活性降低及其和受体结合率的降低将引起MG，MG患者的乙酰胆碱释放量并不少于正常人，该药可延长乙酰胆碱的活力，增加与受体结合的机率，从而起到缓解症状作用[5]。此外，对运动终板上的烟碱样胆碱受体(N2受体)有直接兴奋作用，并能促进运动神经末梢释放乙酰胆碱，从而提高胃肠道、支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力，作用虽较溴化新斯的明弱但维持时间较久[6]。
图1：溴比斯的明的化学结构式
溴吡斯的明是一种水溶性极强、极易吸湿的化合物，有较强苦味。生物药剂学分类为第三类药物（BCSⅢ）即高溶解性、低渗透性。体内半衰期较短，临床主要用于重症肌无力、手术后腹胀气、尿潴留、室上型心动过速等[7]。目前国内临床使用剂型仅有片剂（60 mg/片）。国外剂型种类较多，主要有普通片剂：60 mg/片；缓释片：180 mg/片；注射剂（灭菌粉末）：1 mg/支、5 mg/支、10 mg/支；糖浆剂：12mg/ml[8]。目前国内溴吡斯的明剂型单一，只有普通片，且国内仅有上海一家公司作为溴吡斯的明片的独家生产企业，市场经常要面临供货不足的紧缺局面。
在我国已批准上市的1.6 万种药品中，化学药约7000种，其中绝大多数为仿制药然而，由于多种原因，我国早期批准上市的仿制药，在研发过程中未以专利药（或原研药）作为参比制剂，进行全面、系统、科学的药学研究及临床验证，部分已上市的仿制药质量与专利药或原研药不一致，导致疗效不确切甚至带来安全性问题。因此，开展已上市仿制药质量一致性评价，使之达到国际先进水平，不仅能让我国人民放心地使用价廉物美的国产药，而且能从整体上提升我国制药技术水平和行业监管水平，促进制药工业转型发展，推动我国从制药大国向制药强国转变[9]。
因此，为了有效应对、缓解市场供货不足的紧缺局面，保证药物的质量与用药安全、与国外原研药物的疗效保持一致性等目的，溴吡斯的明片的制剂学研究和一致性评价是非常有临床应用价值和市场开发潜力的。根据以上问题和目的，选择原研制剂作为参比制剂，对溴吡斯的明片进行制剂研究和一致性评价研究，最终达到自制制剂与原研制剂溶出行为一致的目的。
二、研究内容
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