开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、文献综述：
恶性肿瘤严重危害人类健康的常见病和多发病，已成为导致人类死亡的主要疾病之一。近年来，用于肿瘤治疗的纳米给药系统从最初的被动靶向逐渐发展至肿瘤细胞特异性靶向的主动靶向研究，即在纳米载体表面修饰特异的靶向基团，这些靶向基团是在肿瘤细胞表面特异性高表达的受体的配体，因此能够被肿瘤细胞特异性识别和摄取，有利于增加肿瘤细胞中药物的浓度，减少对正常细胞的毒副作用。常见的纳米载体有聚合物胶束、脂质类载体、树突状聚合物等。其中,脂质类材料因其良好的生物相容性、体内可降解性、低毒性与低免疫原性，越来越受到人们的关注,现已有多种抗肿瘤脂质载体上市。
紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种特异性作用于微管系统的抗肿瘤药物，通过稳定微管系统，阻止细胞有丝分裂的完成，抑制肿瘤细胞的增殖最终导致细胞的凋亡。微管系统是细胞有丝分裂期形成的位于细胞质中的特殊网状结构，因此，荷载紫杉醇的纳米给药系统需要快速从溶酶体逃逸才能发挥药效。目前常用的溶酶体逃逸方法主要包括“质子海绵效应”和在纳米载体中加入生物膜破坏剂，但应用局限性大。所以，该研究目的是寻找一种具有广泛应用价值、PH敏感性生物膜破坏能力的两亲性小分子表面活性剂，并将其用于构建具有溶酶体破坏能力的新型纳米给药系统并评价其溶酶体逃逸功能。
生物膜破坏剂是具有生物膜破坏能力的各种物质的统称，一定条件下自身能够自组装成为纳米载体，或者具有两亲性，能够作为一种组分插入到其他纳米载体中，并赋予其溶酶体破坏能力。PH敏感型的生物膜破坏剂在该课题研究中是纳米给药系统的重要组成部分，在肿瘤细胞因异常的能量代谢和对特定蛋白的自身调节，形成和维持的酸性微环境（PH=4.5~5.5）中，此类物质与生物膜融合或接触导致生物膜中磷脂双分子排列顺序的扰乱并最终导致生物膜的解体。并且，其分子结构中含有氨基极性头部，在肿瘤酸性环境下会质子化，随着PH降低所带正电会增加，此时与生物膜的亲和力也会增强。
由此类生物膜破坏剂构建得到的阳离子脂质纳米载体带有较强正电荷，与不带电的中性纳米载体和带负电的阴离子纳米载体相比，阳离子纳米载体能够明显提高细胞的摄取量，有利于药物在细胞内浓度的提高。然而，研究表明阳离子纳米载体在体内易吸附血浆调理蛋白等，从而更容易被巨噬细胞吞噬系统快速识别和清除，加速从血液中的清除，导致血液中滞留时间短，药效降低，且阳离子纳米载体存在严重的细胞毒性，会对正常机体组织造成严重损害。因此，该研究期望通过四氢苯酐（cis-1,2,3,6-Tetrahydrophthalic anhydride，DCA）与赖氨酸月桂醇酯（LL）上的氨基发生反应，屏蔽功能性材料LL上的正电荷，以此改善其在体内外的稳定性，降低体内毒性。
二、研究内容：
本课题拟用赖氨酸（Lysine,L）和月桂醇(Lauryl alcohol)合成赖氨酸月桂醇酯（LL），并对制备得到的LL进行PH敏感生物膜破坏能力和安全性研究验证，在此基础上进一步修饰四氢苯酐（DCA）屏蔽功能性材料LL的正电荷以减少其生物毒性，在肿瘤酸性环境下酰胺键断裂后脱掉DCA，LL继续发挥生物膜破坏作用。制备DCA-LL修饰的载有紫杉醇的脂质纳米载体，并测定其相关理化性质和体外释药性质。该试验研究方法和步骤如下：
- DCA-LL的合成
1.1 赖氨酸月桂醇酯的合成
赖氨酸1g，月桂醇5 mL，置于反应瓶中，滴加加入甲磺酸0.75 mL，120 ℃下搅拌5 h后，加入水，摇晃后测pH，应为酸性（若不为酸性，则滴入浓盐酸），用EA萃取2次，保留水层，用碳酸氢钠调pH至8左右，过滤，收集固体，烘干。取产物适量，进行质谱和氢谱检测。
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