开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
结肠癌是指结肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，占胃肠道肿瘤的第3位，是常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例约800万人，占所有恶性肿瘤的10%~15%。结肠癌的治疗方法是以手术为主，辅以化疗、免疫治疗、中药以及其他支持治疗的综合方案，以提高手术切除率，降低复发率，提高生存率。
阿霉素为广谱抗肿瘤药，嵌入DNA和抑制大分子的生物合成来相互作用，这个作用抑制了解开DNA超螺旋的拓扑异构酶II。在拓扑异构酶II为了复制而解开DNA链后，阿霉素会稳定拓扑异构酶II，防止DNA双螺旋再结合，从而停止复制过程，属于周期非特异性药物。紫杉醇是抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使癌细胞复制受阻断。氟尿嘧啶对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效，经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性，5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，从而抑制合成胸腺嘧啶核苷酸，此外5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。
中医治疗肿瘤的治则原则有活血化癖、祛痰除湿、清热解毒、软坚散结、以毒攻毒、扶正培本等，许多具有此功能的中药及中药成分经研究均具有明显的抗血管生成作用，如参麦注射液、人参皂试Rg3、三氧化二砷等。抑制肿瘤血管生成过程可部分切断肿瘤的营养来源，因此可以通过抑制内皮细胞的增殖迁移、血管外基质降解、血管管腔形成等途径而达到抑制肿瘤生长、预防复发和转移的目的。结肠癌患者由于受后续化疗的冲击，机体免疫功能下降，会出现如骨髓抑制、肝肾功能损害、食欲不振、腹泻及脱发等毒副作用。中医药在调动机体的抗病能力上具有独特优势,化疗同时配合中药扶正固本可明显减轻毒副反应。
参麦注射液是由人参和麦冬提取而成，具有抗休克、抗心衰、抗多脏器缺血、抗炎、保护心脏和增强免疫作用，主要用于治疗气阴两虚型休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症，能提高肿瘤病人的免疫功能。目前国内外对参麦注射液抗肿瘤血管生成的研究还较少，对其联合应用更尚无报道，其确切机制尚未阐明。近年实验证明，参麦有一定的抗肿瘤作用，邬方宁以小鼠肉瘤S180、肝癌H22、Lewis肺癌实体瘤模型考查了参麦注射液体内抑瘤作用和体外人宫颈癌HeLa细胞和HepG2细胞的体外增值抑制作用，均有显著抑瘤活性。钱晓萍，马亚军等通过建立裸鼠人大肠癌LOVO细胞皮下移植瘤模型实验证明参麦注射液与多西他赛合用时，有一定增效作用，下调VEGF蛋白可能是参麦注射液与多西他赛抗血管生成作用机制之一。Xia Chun-Hua等在体内和体外通过对大鼠的实验研究参麦注射液的机制，研究发现参麦注射液具有潜在抑制肝CYP3A1/2和CYP2C6酶活性的作用，但是可能对CYP1A2和CYP2E1介导的代谢影响很小。
中西药联用可对药物的理化性质、胃肠道生理特性及药物代谢酶和转运体产生影响，改变中西药在胃肠道的吸收程度和速度，从而引起毒副反应和疗效的改变。由于中药成分复杂、药理活性多样以及对各活性成分认识的局限性，大多数中药的体内过程和作用机制尚不明确，另外影响中西药药动学相互作用的因素众多（如中药的来源、提取工艺，西药的理化性质、剂型以及患者的种族、年龄、性别和疾病状况等）且机制多样，目前中西药的临床联合使用大多凭临床经验，往往造成安全方面的隐患。因此合理评价潜在的药动学相互作用，对中西药临床配伍使用具有重要的意义。
本课题拟研究参麦注射液是否能增强化疗药对结肠癌肿瘤的治疗作用，并深入探究其的作用机制和药代动力学特征。从体内和体外两个层次来探究参麦注射液联用的疗效和作用机制。
体外实验中，设计选取结肠癌细胞HT29、HCT116、Caco-2、LS174T以及乳腺癌细胞 MCF-7(敏感株)及MCF-7/ADR(耐药株)作为细胞模型，Caco-2细胞因与人肠组织的吸收特性十分相似而广泛应用于吸收机制的研究，在MDCK细胞上稳定转染某些特定转运体(如OATP和MDR1等)常常用于研究其转运活性。将紫杉醇、阿霉素分别与低、中、高浓度的参麦注射液联合给药，通过细胞摄取实验、MTT实验为证明参麦注射液对化疗药物确实具有增效减毒作用提供科学论证并确定其作用机制，为后续研究提供理论依据。
体内试验中，为克服人与动物的种属差异，近些年来通过在免疫缺陷的动物体内接种人源化细胞或组织，构建了多种人源化动物模型，可直接用于由人特异性代谢酶或转运体所介导的药物相互作用或毒性的研究。接种Lovo人结肠癌BALX/c裸小鼠，将成功构建的荷瘤鼠分为正常对照组，肿瘤模型组，单用参麦注射液组，单用化疗药物组合联用组，给予每天腹腔注射，每日称重，记录小鼠体重变化，考察药物毒性。给药期间每天测量瘤长径a和短径b，按公式计算肿瘤体积，绘制肿瘤体积增长曲线，考察其体内药效学；分别于最后一次给药20min、1h后，眼眶静脉去学置于肝素化炮弹管中，离心，取上清液测定药物浓度，取50ul上清测定代谢组，同时取出心、肝、肺、肠、肾及肿瘤组织吸干水分，称重后做成组织匀浆，测定药物浓度，以此来考察药代动力学特征；采取上述相同操作实验步骤，取上清GC-TOF/MS进样考察不同给药组代谢组差异。此外还可进行病理切片分析和耐药基因以及代谢酶分析。
参考文献：
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