伊立替康关键中间体的合成工艺优化 喜树碱( Camptothecin, CPT)是美国就化学家Monroe E. Well和Mansukh C.Wani 1966年从我国珙桐科( Nyssacaceae)植物喜树Camptotheca acuminate)中提取得到的一种生物碱1。
实验证明喜树碱具有很强的抗肿瘤活性,对于多种实体肿瘤和白血病作用明显,这一结果激发了研究者的热情,导致了20世纪七十年代对喜树碱的研究热潮。
天然喜树碱水溶性差,难于制成合适的剂型,因此早期临床研究主要使用了水溶性的喜树碱钠盐,但其抗癌活性差,并能导致呕吐,腹泻以及急性出血性膀胱炎等严重的毒副作用,致使II期临床中断。
1985年美国美国霍普金斯大学Hisang教授揭示了喜树碱抑制拓扑异构酶I( ToPo I)的独特抗癌机理2,使其重新成为当今世界性的热门课题,从而使喜树碱的研究进入了一个全新的阶段。
由于CPT母核的水溶性差,毒性作用大,但又具有很明确的抗肿瘤作用,因此,研制出水溶性好,毒副作用小而且抗肿瘤活性高的CPT类衍生物显得十分重要。
在过去的二十年里,美国,日本,英国,法国等国家在CPI衍生物的研究方面已经取得了丰硕的成果,合成了上万个喜树碱衍生物,全世界CPT衍生物方面的专利有上千篇,在国外已经有两种喜树碱类衍生物被应用于临床,还有十几种正处在临床研究的不同阶段3。
7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38,4)是合成伊立替康的中间体。
伊立替康( irinotecan, CPT-11)是日本Daiichi seiyaku公司和Yakult Honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物。
伊立替康属于前药, CPT-11在肝脏酸酸醋酶作用下, 代谢转化为活性物质SN-38,代谢物SN-38的活性大约为前体CPT-11的1000倍。
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