GRM1基因编码代谢型谷氨酸受体1 mGluR1,属于G蛋白偶联受体家族,正常表达于中枢神经系统中且主要位于突触前膜,主要通过磷脂酶C/PLC途径参与突触信号传导,对维持神经系统功能有着重要作用。
研究发现,GRM1在黑色素细胞中GRM1的异位表达可致其癌样转化,在体内则能诱导黑色素瘤的发生发展,并且GRM1的组成型表达对于维持其体内外癌样表型是必须的,在黑色素瘤患者样本中也检测到GRM1的表达。
GRM1异位活化表达主要激活MAPK及AKT信号通路以促进细胞增殖而抑制凋亡,也交叉活化其它受体介导的信号通路如通过Src激活IGF-1RPI3K/AKT通路,还可以形成自分泌环使胞外谷氨酸(mGluR天然配体)含量升高,此外可激活外泌体生成,为肿瘤转移创造有利条件。
癌细胞的快速增殖通常超过实体瘤的血液供应,导致氧气张力降低至生理水平以下。
缺氧区域是快速生长的恶性肿瘤及其转移的共同特征。
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞对缺氧反应的主要介质,其由两个亚基(HIF-1alpha;和HIF-1beta;)组成。
HIF-1alpha;是氧调节的亚基,其表达在低氧条件下稳定。
在常氧条件下,HIF-1alpha;亚基的调节氧依赖性结构域内的关键脯氨酸残基的羟基化促进von Hippel-Lindau蛋白(VHL)结合,这反过来允许蛋白泛素化和随后的蛋白酶体靶向降解。
在限制性O2条件下,脯氨酸羟基化被抑制,从而稳定HIF-1alpha;亚基,然后其可以转位至细胞核并与组成型稳定的HIF-1beta;亚基结合,形成活性HIF-1复合物。
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