无水乳糖含量测定的方法学验证开题报告
研究无水乳糖含量测定的意义和目的
乳糖广泛应用于片剂、胶囊、颗粒剂中，在冻干产品中也有所应用。以片剂为例，在其制备过程中，一般当药物剂量小于 100mg 时，常需要加入一定量的辅料（填充剂）以增加片剂的质量和体积，常用的填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素等。其中，淀粉价廉易得，但吸湿性强，可压性差，糊精也有同样的问题存在。乳糖作为一种新型的填充剂，其吸湿性低，可压性要优于淀粉和糊精，具有良好的流动性和稳定性，并且在实际应用中开发出多种规格，能够适应湿法制粒以及干法直接压片等片剂制备的需要，如德国美剂乐公司还开发出能用于干粉吸入剂的晶体乳糖[1]。
其中，广泛用于直接压片的无水乳糖，压片可获得出众的片刑强度，而且，由于无水乳糖比一水乳糖有较高的固有溶解度．它能提高药品对水分敏感的活性成分的稳定性和分散性。采用直接压片法以无水乳糖作为填充剂，制备头孢克洛片，可简化头孢克洛片的生产工序，消除湿法制粒导致片芯颜色发黄、有关物质升高对产品稳定性的不利影响。有资料表明通过加速及长期稳定性试验考察样品的稳定性，通过生物等效性试验考察样品的临床疗效。生物等效性试验表明，采用该工艺制备的头孢克洛片与礼来苏州制药有限公司希刻劳腔囊生物等效。采用无水乳糖作为直接压片辅料生产出的头孢克洛片质量稳定，疗效可靠。而且，药用乳糖性质对低剂量片剂含量均匀度也具有一定影响。过筛/研磨乳糖湿颗粒的粉体性质使得成片含量均匀度结果普遍优于干法制粒，同时喷雾干燥乳糖湿颗粒具有最适宜的粒径分布和流动性，使得喷雾干燥乳糖湿法制粒片具有最好的含量均匀度。不同品牌性质相似的喷雾干燥乳糖所制备的成片体外溶出行为因颗粒性质的差异而有所差别。这些差别使乳糖含量的测定对药物质量的保证具有更大的影响[2]。
在中药制剂中，多糖是多种中药材的活性成分，由于中药多糖提取液粘性较大，提取物软化点较低，在喷雾干燥过程中常加入麦芽糊精、乳糖等辅料以改善物料性质，提高软化点，降低有效成分的损失率[3]。在制剂制备过程中也会引入填充剂、矫味剂等。其中常用的淀粉、糊精、乳糖等辅料均会对多糖含量测定产生干扰，使测定结果偏高，建立合适的样品处理方法对测定有重要意义[4]。
由此可知，乳糖含量测定对药物质量意义重大，是保证药物质量的关键之一，这便是本课题意义与目的。
无水乳糖含量测定的各国药典方法
在2005版中国药典的乳糖项下，并没有关于含量测定的内容[5]，直到2010 版药典增加了乳糖的检查项内容[6]，主要是考虑其中的杂蛋白有可能引起严重的过敏反应；目前在新药报批过程中，凡是使用乳糖的制剂审批都比较谨慎。而在乳糖的进口药品注册标准中，至2010年的JF20100011，才对无水乳糖的含量测定做出任何要求[7]。在国外的药典中，英国药典BP2009中没有含量测定的相关内容[8]，欧洲药典EP8.0中没有含量测定的相关内容[9]，日本药典JP17[10]和美国药典NF31[11]中也没有含量测定的相关内容，但对其异构体比例有相关要求。
目前，在2015版中国药典中，乳糖含量测定方法为高效液相色谱法。色谱条件与系统适用性试验中用氨基键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（70 : 30)为流动相；示差折光检测器；柱温为45C，检测器温度为40C。取乳糖对照品与蔗糖对照品各适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1m l各含1mg的溶液，取10mu;l，注人液相色谱仪，乳糖峰与蔗糖峰之间的分离度应符合要求，理论板数以乳糖峰计算不得低于5000。测定法为取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释的保留时间应gt; 对照品溶液主峰的保留时间一致。制成每1m l约含乳糖1m g的溶液，精密量取10mu;l, 注人液相色谱仪，记录色谱图；另取乳糖对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得[12]。
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