23-羟基白桦酸28位羧基修饰合成PepT1靶向前药
一、背景介绍
癌症是严重威胁人类生命的重大疾病，其发病率正呈逐年上升的趋势，因此近年来针对抗癌药物的研究成为了一大热点。由于传统抗癌药物大多数为细胞毒类药物，对正常细胞的毒副作用较大，抗癌药物研究已从传统的细胞毒药物向作用于分子靶点的新型药物发展，这些分子靶点包括蛋白激酶、肿瘤血管生成因子、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子、DNA 引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。将天然产物作为先导化合物，对其进行结构改造和修饰，以寻找新的抗肿瘤药物也是目前研究的热点。
天然活性分子是抗肿瘤先导物的重要来源。近20年来，以白桦酸(Betulinic acid)、齐墩果酸(Oleanolic acid)、23-羟基白桦酸(23-Hydroxybetulinic acid)等五环三萜类天然产物为先导化合物的结构改造和修饰已有很多的报道，通过官能团修饰构建多样性的五环三萜小分子库，进一步的药理学研究表明五环三萜类化合物具有一定的抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌、免疫调节等活性，目前从五环三萜类化合物中寻找具有抗肿瘤活性的先导化合物，通过对其进行结构修饰，寻求新的抗肿瘤药物已成为目前该研究领域的重要方向。
1.23-羟基白桦酸的研究进展
1995年，Pisha报道了白桦酸能通过诱导凋亡选择性抑制人黑色素瘤，由此激发人们对白桦酸广泛而深入的研究。2002 年, Chowdhury等首次提出自桦酯酸抑制真核细胞生物的拓扑异构酶I并确定了抑制反应的步骤和白桦酯酸不同碳位修饰后的衍生物的情况, 认为可以用白桦酯酸进行抗肿瘤药的设计。此外研究还发现，其衍生物也具有与白桦酸相似的药理活性，具有较强的抗肿瘤活性。23-羟基白桦酸对小鼠黑色素瘤B16，人胃癌SGC-7901细胞系、人卵巢癌AO细胞系、人白血病HL-60细胞系、人白血病K562细胞系、人宫颈癌Hela细胞系及小鼠腹水瘤S180细胞系等都有抑制作用。23-羟基白桦酸抑制小鼠黑色素瘤B16的IC50为32mu;g/mL， 23-羟基白桦酸剂量和时间依赖性地降低线粒体膜电位，增加活性氧的产生，诱导细胞凋亡。同时23-羟基白桦酸在12.5mu;g/mL时对体内黑色素瘤增殖有明显的抑制作用，体内肿瘤细胞被阻滞在G0/G1期，DNA合成受阻，肿瘤体积缩小。23-羟基白桦酸可通过抑制bcl-2的表达以及端粒酶活性，对人白血病HL-60细胞具有生长抑制和诱导凋亡作用。23-羟基白桦酸可抑制LoVo细胞，其机制也与降低线粒体膜电位和引起细胞内ROS水平增加继而诱导LoVo细胞凋亡有关。23-羟基白桦酸能明显抑制人毛细血管内皮细胞(HMEC)的增殖( 40. 44 mg/L)、迁移和血管形成，对ECV-304内皮细胞有较明显的体外抑制作用，为39.74 mu;g/ml；23-羟基白桦酸能使人毛细血管内皮细胞中CD31的表达明显减弱，具有抑制新生血管形成的作用。综上所述，可以发现23-羟基白桦酸同样具有通过线粒体诱导凋亡，抑制血管生成，阻遏细胞周期，抑制端粒酶等多种抗肿瘤作用方式，是一个广谱抗肿瘤活性的先导物。并且最新研究表明, 23-羟基白桦酸具有抗肿瘤药物协同增敏活性, 在较低浓度下能显著提高肿瘤细胞对多种化疗药物的敏感度, 增加抗肿瘤药物在细胞内的蓄积。因此对其进行结构修饰寻找活性更好的化合物，具有十分重要的意义。。
天然的23-羟基白桦酸从中药白头翁中分离得到，但由于其属于五环三萜皂苷，五环三萜皂苷结构决定了该类物质极性较大，溶解性差，生物膜透过性差，吸收较差，这是该类物质生物利用度较低的主要原因。所以通过结构修饰改善其溶解性，提高生物利用度，对于23-羟基白桦酸在抗肿瘤方面的运用尤为重要。有文献报道过利用氨基酸片段修饰白桦酸可以提高溶解性及生物活性。
2. PepT1 靶向前药简介
据报道，早在1951年就有人发现肿瘤组织生长的时候不但摄取食物中的氮，也摄取蛋白质中的氮。所以，由于肿瘤细胞的生长，肿瘤和人的机体之间的竞争，特别是对氨基酸的竞争，导致了人的机体氨基酸新陈代谢的紊乱。肿瘤组织为了其生长的需求，必须要从外界不断摄取各种必需氨基酸和非必需氨基酸，由于来自人机体组织的各种氨基酸都会通过血液运进肿瘤组织细胞，所以，在血液中的各种氨基酸就是肿瘤组织在生长的时候所需氨基酸的主要来源。据分析，肿瘤组织细胞的氨基酸水平大部分都高于正常的组织细胞，那么，将氨基酸作为片段引入药物中，可以达到提高药物对肿瘤细胞的选择性。并且有文献报道利用氨基酸片段合成的抗癌药物可以成为小肠寡肽转运蛋白PepT1的底物，对增强药物的吸收有重要作用。
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