Fatostatin影响肝癌细胞增殖、侵袭和迁移及其机制的研究文献综述

 2022-12-11 21:28:21

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

研究背景和立题依据:

脂质代谢为三大物质代谢之一, 其信号传导途径具有复杂而精细的调控网络, 它主要参与了机体的能量供应及储存, 生物膜的构成及其他一些重要的生命过程。脂代谢的紊乱与多种疾病或病理过程相关, 包括心血管疾病、肥胖、糖尿病、癌症等。癌细胞中改变的脂肪酸与胆固醇的合成是受原癌基因信号通路、肿瘤微环境和新陈代谢相关转录因子调节的。

经研究表明,胆固醇和脂肪代谢可以由转录因子家族成员中的固醇调节原件结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein,SREBP)调控[1],SREBP的异常不仅与多种代谢性疾病相关,同时也参与多种肿瘤的发生进展。 SREBP是含有碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链结构的核转录因子,其前体没有活性。实验表明,细胞内胆固醇水平调控对SREBP的转运和活化有影响[2]。当胞内胆固醇水平较低时,SREBP前体从内质网转运至高尔基体,在其内经过修饰形成核型SREBP(nuclear SREBP,nSREBP),nSREBP转移至核内与相应的靶基因启动子/增强子的固醇调节原件(sterol regulatory element,SRE)或E盒子结合,激活转录过程。

SERBP有SERBP-1和SREBP-2两种亚型,其中SREBP-1与肿瘤关系比较大,其主要调节脂质合成基因表达,参与肿瘤的发生和发展。经过长期的研究发现,多种肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等均有SREBP-1的异常表达。SREBP-1常常通过作用于下游分子表达而发生作用,如FAS、S14等[3];而脂酸合酶(fatty acid synthase,FAS)是脂质合成的主要酶,且为1种多功能酶,可以催化乙酰CoA和丙二酰CoA合成长链脂肪酸,表达水平反应了不同细胞和组织的脂肪合成能力,其高表达是人类许多肿瘤的特征,且与内源性脂酸合成的激活相关[4]。因此研究何种药物可以抑制SREBP的成熟,从而通过调控脂肪代谢以预防、治疗肿瘤具有重要的意义。SREBP-2 与肿瘤的关系比较少见,仅在有固醇代谢异常的肿瘤,如胰腺癌中会起作用。

Fatostatin作为他汀类药物,是一种靶向于SREBP激动剂SCAP的小分子化合物,能够抑制SREBP的成熟、明显下调SREBPs活性,进而关闭脂肪相关的一些合成基因,很多研究表明其具有抗脂肪和抗癌作用,尤其针对于心脑血管疾病、前列腺癌等。与现今所使用的、只抑制单一酶的降胆固醇抑制素不同,fatostatin作用于脂肪形成的最早阶段,它能够影响许多与脂肪产生有关的基因以及与肥胖、高胆固醇和胰岛素耐受相关的合成代谢。fatostatin能明显降低63种基因的活性[5],包括34种与脂肪酸和胆固醇合成有直接关系的基因,而其中的许多基因是受SREBP控制的;进一步分析显示,fatostatin可通过抑制SREBP成熟并防止其进入细胞核,进而抑制细胞内脂质的合成,从而影响肿瘤的发生发展。

Xiangyan Li[6]等人研究表明,fatostatin在体外可以抑制前列腺癌细胞增殖、侵袭和迁移,引起前列腺癌细胞的细胞周期抑制(G2-M)和caspase诱发的细胞凋亡;同时fatostatin可以通过抑制SREBP的裂解和转录活性,继而抑制脂质和胆固醇合成的关键酶,从而抑制前列腺癌细胞的脂肪酸和胆固醇水平。因此fatostation是否也可以通过类似的机制影响肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移,值得我们研究。这对肿瘤的发生发展的机制的研究及拓展fatostatin的抗瘤谱具有重要的意义。

具体实验内容:

1.MTT实验

2.流式细胞术检测细胞凋亡

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