开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
课题背景：
1.1流感病毒的爆发严重危害人类健康
流感爆发流行年复一年，周而复始，严重威胁人类健康。抗流感病毒药物的发现及其机制研究意义重大。1918年“西班牙大流感”（H1N1）、1968年“香港流感”（H3N2）、21世纪初“人感染高致病性禽流感”（H5N1）、2013年至今的H7N9高致病性禽流感的爆发流行[1]等，始终将全世界的目光集中到人类抗击病毒感染的战役上。
由病原性微生物流感病毒引起的流感是一种呼吸道传染性疾病，患者急起高热、全身疼痛、显著乏力，秋冬季高发，传染性强，分布面广，可引起非常严重的并发症和死亡。据美国疾病预防控制中心（CDC）估计，美国因流感住院的患者每年约20万人，死亡3.6万人。全球范围内，每年引起约350万严重感染病例，死亡达30万到50万例。在我国，每年1月至3月是流感高发季节，中国疾病预防控制中心指出：与美国等欧美发达国家相比，中国流感疫苗接种率极低，人群罹患流感后死亡风险更高。
1.2神经氨酸酶抑制剂的抗病毒机制
病毒的神经氨酸酶可以使新生的病毒颗粒从其宿主细胞的受体上解离下来， 从而进一步感染其它细胞。神经氨酸酶抑制剂大多数是环戊烷或者吡咯烷的衍生物，可以通过抑制新生病毒颗粒的释放从而达到防治流感病毒进一步扩散的作用。 四种已上市的神经氨酸酶抑制剂 （奥司他韦、 扎那米韦、 帕拉米韦和拉尼米韦） 已经在治疗人类流感中得到运用[2]。前两者在全世界许多国家广泛运用于治疗流感，收效良好。尤其是奥司他韦，不仅可以明显缩短流感感染时间， 还可以有效促进症状缓解并消失。 神经氨酸酶抑制剂对于多种流感病毒在体内都十分有效。动物实验结果显示，神经氨酸酶抑制剂对于含有 H5、H7、H9的流感病毒毒株的预防和治疗都卓有成效[3]。神经氨酸酶抑制剂的抗病毒效果受毒株的致病性、剂量和开始服药时间等因素的影响。临床实验同样显示，奥司他韦和扎那米韦在降低致病性 H5N1 的致死率上效果显著，同时治疗期间出现的耐药现象也较少。因此，WHO 推荐这两种药物为人类感染流感或禽流感的主要干预药物。同时，针对流感病毒对黄芩苷抗流感病毒的活性及机理研究药物的敏感性的持续性监测是十分必要的，2009 年以来奥司他韦耐药株已经在世界范围内开始传播了。值得注意的是，已经分离出的 H7N9 中的一株出现了 R249K 的氨基酸替换，这已经被证明会导致神经氨酸酶抑制剂耐药，这样的替换并且也曾在其他含有 N9 这亚型的神经氨酸酶的毒株中发现，并导致了神经氨酸酶抑制剂耐药。这个突变同样还被证实在临床分离的含有 N2 的禽流感毒株中导致了奥司他韦和扎那米韦的耐药。感染含有 R249K 的氨基酸替换突变的 H7N9 的患者，皮脂甾类的治疗也失效了。因此，预测并评估耐药流感病毒毒株的传播在流感的监测中十分重要。在新研发的神经氨酸酶抑制中，拉尼米韦具在肺部有较长的分布时间，有希望成为一种长效、单剂量的抗流感病毒药物。
1.3流感病毒的耐药性逐渐不可忽视
流感病毒变异性强，给防治带来极大困难。目前认为，流感病毒变异主要是抗原性变异，其特点是表面抗原血凝素（hemagglutinin, HA）和神经氨酸酶（neuraminidase, NA）极易变异。常见的耐药性流感病毒抗原变异有两种形式：①抗原漂移：其变异幅度小，变异率小于1%，一般认为是由病毒基因点突变所造成，并与人群选择力有关，每2~5年出现新的变异株，引起中、小型流行。②抗原转换：变异幅度大，变异率为20~50%，属质变，将导致新亚型的出现。由于人群对变异病毒株缺少免疫力，故每次新亚型出现都会引起流感爆发流行，随后该亚型进入抗原漂移阶段，直至新亚型出现。2013年3月在中国上海、安徽两地率先发现的H7N9病毒为新型重配病毒[4, 5]，可能来自于欧亚大陆迁徙至东亚地区的野鸟所携带的禽流感病毒和中国上海、浙江、江苏等地的禽类所携带禽流感病毒发生的基因重组，其中上海株A/Shanghai/2/2013为耐药毒株，其耐药机制则是NA第294位氨基酸发生了突变所致[6]（图1）。因此，流感病毒抗原HA和NA的突变和重配产生新的病毒是造成病毒耐药和流感大流行的重要原因。
图1 H7N9组成模式和耐药突变位点、流感病毒复制过程及抗病毒药物靶点
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