题目：抗肿瘤药物合成工艺研究
背景及内容：泛素-蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。蛋白酶体抑制剂不仅通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能，对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用，而且也是免疫、炎症等研究的热点。
真核细胞中存在着多种蛋白降解途径，其中最主要的途径有两种：一是溶酶体途径，它主要是降解细胞吞入的胞外蛋白质；二是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome Pathway, UPP)[1-3]，可以经细胞颗粒中蛋白酶体来降解泛素化的细胞内蛋白质。泛素- 蛋白酶体途径是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。通常情况下，细胞内膜相关蛋白和某些在应激状态下产生的蛋白质以及通过内吞过程从胞外摄取的蛋白质等主要经溶酶体途径降解；泛素- 蛋白酶体通路负责降解对体内调控细胞增殖和凋亡信号传导的蛋白,如抑癌因子p53 、p21 、促凋亡蛋白Bax、细胞周期蛋白、核因子抑制蛋白I- kappa; B 、C-Jun 氨基端激酶（C-JunN-terminal kinase ，JNK ）等，参与凋亡的重要蛋白酶caspase-3 也受到UPS 调节。因此泛素- 蛋白酶体通路在调控细胞周期和肿瘤生长中发挥极为重要的作用，成为肿瘤治疗的新靶点。
蛋白酶体抑制剂类抗肿瘤药物较普通的抗肿瘤药物最大的优点是其选择性高，肿瘤细胞较正常细胞对蛋白酶体抑制更为敏感 ,从而明显降低药物的毒副作用。
尽管蛋白酶体降解蛋白的机制还不十分清楚 ,但肿瘤细胞和正常细胞对蛋白酶体抑制剂的反应是不相同的:蛋白酶体抑制剂作用于正常细胞常会引起细胞周期阻滞 ,而肿瘤细胞则更容易发生细胞凋亡。当阻断这些蛋白的降解 ,所造成的影响十分广泛 ,特别是在快速分化的肿瘤细胞中。蛋白酶体抑制剂能直接作用于20S蛋白酶体的活性位点 ,发挥抗肿瘤作用。目前的蛋白酶体抑制剂主要分为 2大类 ,共价结合和非共价结合的抑制剂。前者主要与蛋白酶体Thr1的gamma;2O形成共价键使蛋白酶体失活,这类抑制剂分子中通常都含有一个亲电中心 ,能接受 gamma;2O 的亲核进攻。非共价结合抑制剂目前研究较少 ,其主要机制是依靠抑制剂与蛋白酶体的氢键和疏水键作用与底物竞争结合活性位点。
硼酸肽类化合物比相应的醛基肽类类似物对蛋白酶体具有更好的抑制活性和选择性，能在纳摩尔级浓度选择性抑制蛋白酶体CT-L活性。硼酸肽类化合物结构中的硼酸部分是维持其活性的关键基团，硼原子有一个空的P轨道，蛋白酶体活性部位Thr1的羟基氧原子的孤对电子可与之亲核结合形成共价键。硼替佐米是第一个批准上市的硼酸肽类蛋白酶体抑制剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤。
硼酸酯类化合物是一类活性很高的蛋白酶体抑制剂。MG132的硼酸酯类似物 MG262 ,活性比肽醛类化合物高 100倍, Ki 值达到 18pmolL- 1。一些二肽硼酸酯的 Ki 值也 lt; 1=''gt;L- 1。这类化合物的抑制机制为通过分子中的硼酸药效团与 Thr1的侧链羟基反应生成四面体加成物。但是由于硼氧键比半缩醛中的碳氧键更加稳定 ,因此硼酸酯加成物的解离速率比肽醛类加成物的解离速率慢得多 ,虽然它们也归于可逆性抑制剂 ,但是实际上可以视为不可逆抑制剂。
虽然目前抗肿瘤药物很多 ,但是尚无一种令人满意的高效低毒品种。蛋白酶体抑制剂的出现 ,使得肿瘤的治疗又增加了一种途径。现在已经出现多种类型的蛋白酶体抑制剂 ,然而上市的药物只有一个 ,蛋白酶体的研究充满了机遇和挑战。
一．研究目标：
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