FADD缺失对胰岛β细胞功能的影响文献综述

 2023-02-03 22:07:47

FADD是一种死亡域蛋白,可以与Fas胞浆区呈特异性结合,故名Fas相关死亡域蛋白(Fas-associated death domain-containing protein)。

人FADD基因位于11号染色体的长臂上(11q13.3),分子量为23000,编码区长2.6kb,是由两个外显子和一个内含子组成。

外显子1编码N末端的死亡效应结构域(death effected domain,DED),外显子2编码包含与Fas和TNFRⅠ等因子死亡结构域同源的死亡结构域(Death Domain,DD)FADD不具有酶的活性,但作为Fas-FasL死亡信号通路中的一个连接蛋白[[]],可以与许多不同的细胞表面受体相互作用并介导细胞凋亡信号,与类风湿性关节炎、肝癌等疾病有一定联系[[]][[]]。

当细胞受Fas系统作用后,胞质中的FADD蛋白移位至质膜,FADD的DD与Fas的DD结合,其DED则连接pro-caspase-8的DED部分,形成死亡诱导信号复合体(death-inducing signal-ingcomplex,DISC),使caspase-8前体经过加工,以活性形式从DISC中释放出来,进而使其他caspase(caspase-3、caspase-6和caspase-7等)前体裂解为活性亚单位,激活caspases级联反应,最终导致细胞凋亡。

同样地,TNFR1的凋亡信号也是由FADD介导的,但TNFR1不能直接结合FADD,它是通过与其胞浆区结合的TNF受体相关死亡结构域蛋白(TNF receptor associated death domain protein,TRADD)来与FADD发生联系的。

TRADD的DD不但可以结合TNFR1的胞浆区,也可以结合FADD的羧基部分,使TNFR1的凋亡信号通过TNFR1-TRADD-FADD-caspase蛋白酶的途径传递。

当去除死亡效应结构域的FADD时,不但能阻断Fas活化引起的细胞凋亡,也能阻断TNFR1引起的细胞凋亡。

FADD表达缺失的细胞能阻断由Fas、TNFR1、死亡受体3(death receptor3,DR3)、死亡受体4(DR4)和死亡受体5(DR5)[[]]等介导的细胞凋亡,反过来说明这些死亡受体均需与FADD结合后才诱导凋亡作用的发生。

而且通过化学作用造成FADD基因突变不仅阻断了由Fas 介导的细胞凋亡,还使由 Fas引起的caspase-2、-3、-7、-8以及蛋白激酶Cdelta;(PKCdelta;)等的激活作用消失, 说明FADD在由 Fas 介导的多条凋亡通路中起着重要作用[[]]。

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