开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1. 选题的目的和意义
近年来，单克隆抗体技术的出现是免疫学领域的重大突破，利用单克隆抗体靶向病变组织或细胞表面抗原，已成为理想的治疗方法。用单克隆抗体实现的成功可归因于它们的独特优势，最主要的优点包括其高结合特异性和亲和力，还能通过人源化来减弱免疫原性反应的能力，以及可大量制备，便于生产。
然而，单克隆抗体在其天然环境之外的稳定性差也是产品开发中的主要挑战之一。 许多非最佳配方，制造或储存条件经常导致单克隆抗体的不稳定性，这反过来又会导致药物原液内蛋白结构变化，影响蛋白质的生物活性。
为此，冷冻和解冻是大多数生物制药产品制造中不可或缺的步骤。通过对单克隆抗体原液进行冻存，不仅最大限度地降低了微生物滋生，提高产品的稳定性，还延长了药物的保存有效期，提高生产过程中的灵活性。同样地，化冻工艺在生产过程也至关重要，原液化冻过程中包含多项注意点和参数对蛋白质的稳定性均有着较为显著的影响，优良的化冻程序能最大限度维持蛋白质的稳定性，保证单克隆抗体药物的效用。
2. 文献综述
单克隆抗体是由一个识别抗原决定簇B淋巴细胞杂交瘤分裂而成的单一克隆细胞所产生的具备高度均一、高度专一性的抗体。1975年, Kohler和Milstein创立了杂交瘤技术制备单克隆抗体, 此后单克隆抗体迅速广泛地应用于生物学和医学的各个领域。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构关系;生产出针对复杂生物混合物中的特定分子的抗体, 可用于分离、分析及纯化该特定分子抗原;其试剂可用于临床诊断和治疗, 或用于以单抗为弹头的生物导弹药物等[1]。近年来是单克隆抗体发展的黄金期，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗药物，日益成为癌症及其他疾病治疗市场的新宠[2]。
本课题是针对单克隆抗体的原液化冻工艺的分析研究，主要方向在于其过程中的影响因素，即包括单克隆抗体原液本身特性、化冻环境温度、化冻时间及储存原液的容器材质等在内的各项要点。其中，首当其冲的便是单克隆抗体原液自身特性，其蛋白质的稳定性很大程度上决定了冻存条件以及原液化冻的条件。
以PD-1单克隆抗体原液作为具体研究对象，首要了解该单克隆抗体的资料信息。
PD-1 （programmed death protein 1），全称为程序性死亡受体1，是一个非常重要的免疫检查点（Immune checkpoint）， 属于 B7-CD28 受体超家族成员[3]。PD-1是一种288个氨基酸大小的细胞膜表面分子，由人PDCD1基因编码，它的作用是负性调节免疫反应。PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，PD-L1是一种40 kDa大小的跨膜蛋白，由人CD274基因编码，它的功能是在肿瘤组织、妊娠过程、同种异体移植物组织及自身免疫疾病中抑制免疫系统的功能[4]。PD-1是一个可被诱导表达的蛋白，即T细胞在未被激活的时候是几乎没有表达的，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。[5]。通过Derwent Innovation的ThemeScape 专利聚类图分析PD-1/PD-L1领域的技术研究热点。主要集中在4大方向：（1）联合免疫治疗；（2）在治疗各种肿瘤中的应用；（3）联合小分子靶向药物治疗；（4）疗效预测生物标志物的检测[6]。
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