一、课题背景
纳米技术在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，目前已有多种纳米药物被批准应用于临床中，如阿霉素脂质体Doxilreg;、Genexol-PM等。与小分子药物相比，纳米药物能提高药物生物利用度、延长药物在体内的循环时间、通过增强的渗透和截留（EPR）效应靶向到肿瘤部位从而提升药物在肿瘤的富集，极大增强了药物治疗效果并有效降低其毒副作用[1]。透明质酸（HA），又名糖醛酸、玻尿酸，是以D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺为双糖单元，通过beta;-1,3 和beta;-1,4 糖苷键重复连接而成的一种天然酸性黏多糖[2-3]。HA广泛分布于生物体的体液、组织和细胞间质中[4]，在细胞的迁移、增殖、分化及基因表达等方面发挥着重要作用[5-6]。HA具有良好的生物相容性、非免疫原性、靶向性且含有多种功能基团，被广泛用于药物递送载体材料。
NO是一种生物介质的气体传递物，低浓度NO 有助于血管生成、促进肿瘤生长和增殖，而高浓度NO 能诱导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖[7-8]；NO也被认为是一种免疫调节分子，在免疫细胞与肿瘤细胞之间起着重要的调控作用，在巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤过程中，NO的释放介导了Toll样受体4（TLR4）活化后的抗肿瘤效应；同时在高转移性肿瘤治疗中NO可以降低肿瘤组织M2型对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化并抑制其pERK信号通路的活化，降低IL-34的表达，促进TAM向M1型极化。此外，NO还能抑制细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death ligand 1, PD-L1）的表达，进而调控肿瘤免疫抑制微环境，与增强免疫杀伤作用的试剂（如IDO抑制剂等）结合可达到高效杀伤肿瘤的目的。然而，通常NO供体分子在体内半衰期短，靶向性差，易产生耐受性等。因此，利用纳米载体靶向控制释放合适浓度的外源性NO到病灶部位是实现高效抗肿瘤的关键所在。
本课题设计了一种可负载小分子IDO抑制剂（NLG919）的纳米凝胶，该纳米凝胶是由连有光热试剂IR780的透明质酸与含有NO供体聚合物聚乙二醇-聚碳酸酯通过点击化学反应交联形成的。在近红外光照射下，该纳米凝胶中的IR780会产生光热效果从而触发NO供体释放NO，同时在光热作用下有效释放小分子免疫抑制剂NLG919。NO是一种具有多种生物功能的明星分子，近年来研究发现NO在肿瘤免疫调节方面具有促进肿瘤免疫的功能。该纳米凝胶释放的高水平浓度的NO 主要通过促凋亡的机制发挥出抗肿瘤的活性[9]，与NLG919起到协同治疗的作用，有望增强肿瘤免疫治疗。
- 要解决的问题
1、本课题通过合成含有硝酸酯的聚合物得到NO纳米凝胶，实现了外源性NO在病灶部位靶向可控释放，解决了NO稳定性差、半衰期短的问题。
2、纳米凝胶对NLG919的负载及在近红外光照条件下可控释放，结合NO，达到协同免疫治疗肿瘤的目的。
3、纳米凝胶上共价连接光敏剂IR780，在近红外光照射下产生光热效应，同时可以加速NO和NLG919的释放，实现光热-免疫联合治疗肿瘤。
- 可行性分析
本人开展毕业论文的实验室以中国药科大学工学院为依托，目前拥有良好的化学合成表征和细胞培养所需的仪器和设备。中国药科大学动物实验中心具有良好的设备设施开展动物实验。本课题的提出是建立在丰富的理论和实践基础上，实验方案可行性高。Lee 等[10]利用反向油包水乳液法，在超声条件下，将小干扰RNA(siRNA)物理包载入HA-SH 形成的纳米凝胶中。Park 等[11]将HA、吲哚菁绿(ICG)和聚(beta;-氨基酯)溶液混合搅拌后，三者利用氢键作用形成了稳定的pH-敏感型纳米凝胶。本课题则由连有光热试剂IR780的HA与含有NO供体聚合物聚乙二醇-聚碳酸酯通过点击化学反应交联形成。本课题的提出是建立在丰富的理论和实践基础上，实验方案可行性高，深信能高质量地完成本科毕业论文。
- 研究方法和内容
本项目设计以透明质酸-赖氨酸-炔丙胺为主链，与含有NO供体聚合物聚乙二醇-聚碳酸酯通过点击化学反应交联得到纳米凝胶。纳米凝胶上共价连接光敏剂IR780，在近红外光照射下产生光热效应，可控释放NO和NLG919，实现光热-免疫联合治疗肿瘤。
- 连有光敏剂IR780的透明质酸与含有NO供体聚合物聚乙二醇-聚碳酸酯的合成和表征
- IR780-COOH的合成
光敏剂IR780在三乙胺(Et3N)作用下与6-氨基己酸发生取代反应，引入羧基，得到IR780-COOH，如图1所示。
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