一、课题背景
替加环素（Tigecycline）是一种较为新型的甘氨酰四环素类的抗生素，具有超广谱抗菌活性，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌以及厌氧性细菌，尤其是对耐药致病菌（如MRSA，PRSP，VRE和对糖肽类抗生素敏感性降低的萄球菌）具有非常高的活性。替加环素的抗菌机制是通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍tRNA进入核糖体A位点，从而抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长。
细菌抵抗四环素类药物主要有两种机制，一是药物外排二是细菌的核糖体保护，而替加环素很好的克服了细菌的这两种耐药机制。替加环素的结构与米诺环素相似，但是替加环素所特有的叔丁基甘氨酰氨基基团对米诺环素C一9位的修饰产生了更高的抗耐药性并且不损坏其抗菌活性。替加环素抵抗微生物外排机制的原理在于其不能激活四环素外排蛋白，或微生物外排泵无法将替加环素排至胞外。到目前为止，还未发现获得性或天然耐替加环素的菌株，由此可推测临床耐甘氨酰四环素类菌株可能不会迅速产生。
替加环素于2005年6月被美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤及皮肤软组织感染，并在2008年批准用于治疗社区获得性肺炎。目前全球共有50多个国家批准和上市了替加环素，其于2011年末在中国批准上市，用于３个适应症，是国内首个获准用于成人复杂性皮肤及软组织感染、成人社区获得性肺炎和成人复杂性腹腔内感染治疗的注射用品种。替加环素的研发成功和上市，填补了我国治疗多重耐药菌感染领域药物的空白，不仅为军队战创伤耐药菌感染提供了一种新的、有效的医学救治段，同时也为我国应对“超级细菌”感染 、保障国家公共卫生安全提供了重要的战略性药品保障。
- 要解决的问题
替加环素2006年6月开始上市同年便取得了0.72亿美元的销售额；2007年销售额达1.38亿美元，增长率高达92%，大量的临床使用表明了其突出的安全性和疗效，同时，2009年3月审批通过了本品的新适应症社区和医院获得性肺炎，进一步扩大了市场空间。
在国内医药市场中，抗感染药物已经连续多年位居销售额第1位，在样本医院销售额接近150亿，而且使用量逐年递增。基于国内抗感染药物良好的市场表现，同时替加环素在临床研究展现出比现有品种更好的试验结果，因此我们对替加环素的国内市场完全可以持乐观的态度。
如前所述，全球的细菌耐药性问题已经很严峻，几乎所有已上市的药物目前都已产生了相应的耐药菌。替加环素作为广谱抗菌素，对高度耐药的细菌有很好的抗菌效果，因此开发替加环素可为医生提供更好的选择，为患者减轻痛苦。同时其良好的市场前景，也为替加环素的开发提供了足够的利润空间。
替加环素巨大的市场前景吸引了国内众多的医药企业对其进行开发，浙江海正药业、江苏豪森医药，连云港润正制药和江苏正大天晴药业分别于2012年12月、2013年1月、2013年2月获得了国家食品药品监督管理局的批文。但是国内对替加环素原料药生产的研究并不多，所以原料药的生产有着良好的市场前景，有着巨大的市场空间。
基于目前替加环素的开发现状，本课题对替加环素的合成过程进行工艺研究，期望得到一条产率高、纯度高、质量可控以及过程简单的成熟工艺，实现年产5吨化学原料药替加环素车间的工程设计。
- 可行性分析
根据现有的文献报道，替加环素的合成主要有三条路线:
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