- 课题背景
替加环素（tigecycline），化学名为（(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，分子式为C29H39N5O8，CAS号为220620-09-7，分子量为585.64900。是一种静脉给药的广谱甘氨酰环肽类抗生素，属于第三代四环素类抗生素。
替加环素是甘氨酰四环素类中的首个药物，是由辉瑞惠氏公司所开发的一种新型广谱静脉注射用抗生素，其对具有耐药性的MSRS有显著效果。它于2005年6月被美国FDA批准该药用于治疗成人复杂皮肤及软组织感染和成人复杂腹内感染。替加环素在临床上多用于治疗多种严重感染疾病，其中包括包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌，如复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹腔感染以及下呼吸道感染等。替加环素注射剂在国家医保药品目录中属于乙类药品，支付范围限复杂性腹腔感染、复杂性皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎的重症患者，以及多重耐药的鲍曼不动杆菌或碳青霉烯类耐药的肠杆菌感染患者（不包括中枢神经系统、尿路感染）。
- 要解决的问题
替加环素合成方法很多，主要的文献报道有三条：路线1:以盐酸米诺环素为起始原料，在酸性条件下经硝酸钾（或者发烟硝酸）硝化反应得硫酸硝基米诺环素，后催化氢化还原反应得硫酸氨基米诺环素，再直接与叔丁胺甘氨酰氯盐酸盐反应得到目标产物，总收率40%。该路线的优点是反应经典、操作成熟可靠，对于价格最高的原料盐酸米诺环素而言，合成路线短，只需经历三步转化得到成品，并且收率较高，适用于工艺生产。
路线2:以盐酸米诺环素为起始原料，经硝化反应得硫酸硝基米诺环素，后经催化氢化还原反应得硫酸氨基米诺环素，再与溴乙酰溴发生酰化反应、最后与叔丁胺反应得目标产物121，总收率26%，与路线1相比，路线2的侧链的引入需花费两步进行，总体路线比路线1多一步，造成整体收率偏低，并且溴乙酰溴价格贵,腐蚀性及强刺激性，可至人体灼伤，对水体污染，不利于工业大量生产。
路线3:以6-去甲基金霉素为起始原料，经催化氢化、硝化、水合册选择性还原，(Boc)2O保护氨基，经催化还原，甲基化得到Boc保护的硫酸氨基米诺环素，脱保护后与叔丁氨基乙酰氯反应得到目标物。该路线为中国专利路线，其以去甲基金霉素为起始原料，但需要七步才能反应得到氨基米诺环素，反应步骤长，原料复杂，且需要设备多，因此不适用于替加环素工业生产。
综上所述，基于原料易得，工艺路线尽可能的精简，污染小的原则。本次设计采用工艺路线是路线1，并在路线1的工艺流程上进行修改
10
- 可行性分析
1：替环加素药物市场近几年来销售增势明显，在2015至2019年，三年的复合增长率为29.6%，目前国内市场规模接近23亿元，预计近年会很快的图破30亿元的市场规模。在2017年，替环加素进口产品的市场份额减少接近一半，国产产品市场份额上升明新型抗显，这显现了替加环素国内市场规模增长迅猛，且由于其抗MRSA作用强大，菌剂仍然有待发现，替加环素仍会有较长的市场生命周期，其仍具有很高的市场价值。
2：采用该合成法制得的中间体纯度高，粗品纯度好，便于进一步提纯，且相对于其他合成工艺步骤简单，条件温和，溶剂种类少，差向异构体能够很好的控制。
3：替加环素合成工艺关键步骤在于9-氨基米诺环素中间体的制备，可以采用甲醇单溶剂、醋酸异丙酯、甲醇丙醇1：1混合溶液等来打浆分离纯化该中间体，而不需要特殊的喷雾分离处理。
以上是毕业论文开题文献，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
