一、课题背景
替加环素（tigecycline），又名9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，属第三代四环素类抗生素，由美国的惠氏公司开发，是甘氨酰四环素类中的首个药品，是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有耐药性的细菌也有效。
2005年刚上市时，替加环素被用于治疗复杂的腹腔内感染，皮肤和皮肤组织感染，2008年后也用于治疗社区获得性肺炎，目前，替加环素的最大临床用途，是治疗耐药菌引起的医院获得性肺炎，以及产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌、NDM-1细菌感染，存在超说明书用药的情况，其有效性和安全性还需进一步研究和试验[1]。
替加环素的作用机制是与细菌30s核糖体亚单位结合，阻断氨基酰tRNA分子进入核糖体A位点，使得氨基酸无法结合成肽链，起到阻断细菌蛋白质合成，限制细菌生长的作用。由于替加环素在与核糖体30s亚基A位点结合的同时，还与核糖体的剩余部分H34结合，它与核糖体的结合能力远强于其它四环素类抗生素，是四环素的5倍，抑制细菌蛋白合成的能力是四环素的20倍。
替加环素对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌有广谱抗菌活性，包括多重耐药性的革兰氏阳性菌，对不同耐药机制的耐四环素致病菌同样有效。替加环素常见的不良反应有腹泻、呕吐、反胃等，集中在对消化系统的损伤，且约有96％的症状并不严重，相比于万古霉素，氨曲南等其他临床常用的对耐药菌有效的抗菌药，发生严重副反应导致无法继续用药的情况大大减少[2]。
替加环素抗菌谱广，不易产生耐药性，使用方便，不良反应少，具有极好的市场推广基础，市场潜力极大。替加环素于2005年6月由美国食药监局批准上市,后来也陆续在其他国家上市，在上市后的第二年的上半年，销售额就达到了2700万美元，其原料药制备方法专利保护已于2012年底到期[3]，到2013年，即有数家江浙药企获批生产替加环素原料药及注射剂[4]。
- 要解决的问题
设计车间进行替加环素原料药的生产，达到年产20吨的产量，尽可能选择高产率、低成本、反应简单后处理简便、原料供应稳定、清洁低毒的工艺路线，完成工艺流程设计，物料衡算和能量衡算，设备选型，车间设备布置设计，洁净区和人流物流布局图，带控制点的工艺流程图，及三废处理等。
- 可行性分析
替加环素是一种对耐药菌有效且副作用较小的药物，相比同类型药物存在许多优势，针对特定疾病有较好的治疗效果，市场潜力极大。当前，国内共有5家药企在进行替加环素原料药的生产，其数量自2013年以来未有增加，而在2018和2019年，又有3家药企获得批准开始生产替加环素注射剂，说明临床上替加环素使用量有增长，原料药的消耗也在增加，有新建一个替加环素原料药生产车间的必要性。
替加环素是半合成抗生素，主要以米诺环素为原料，经过对9位的硝化，还原和酰化得到替加环素。常见方法有三种：方法1：以盐酸米诺环素为起始原料，经硝化反应得硫酸硝基米诺环素，后经催化氢化还原反应得硫酸氨基米诺环素，再与溴乙酰溴发生酰化反应、最后与叔丁胺反应得目标产物，总收率 26%；方法2：以 6-去甲基金霉素为起始原料，经催化氢化、硝化、水合肼选择性还原，(Boc)2O保护氨基，经催化还原，甲基化得到Boc保护的硫酸氨基米诺环素，脱保护后与叔丁氨基乙酰氯反应得到目标物[5]；方法3：以盐酸米诺环素为起始原料，在酸性条件下经硝酸钾硝化反应得硫酸硝基米诺环素，后催化氢化还原反应得硫酸氨基米诺环素，再与N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐反应得到目标产物，总收率40%[6]。
方法1收率偏低，在用到的原料中，溴乙酰溴具有腐蚀性及强刺激性，可致人体灼伤，对水体污染，不利于工业大量生产；方法2是美国惠氏公司的专利方法，从6-去甲基金霉素合成氨基米诺环素要经7步，而从米诺环素起始则只需2步，整个路线共有8步反应，存在反应步骤多、生产周期长、设备占用多的问题，因米诺环素原料药的供应稳定，现已无需再按该路线进行合成；方法3反应步骤少，经过三步转化即可得到目标产物，收率较高，因N-叔丁基甘氨酰氯可从市场购得，反应步骤得到简化，即使选择用氯乙酰叔丁酯，和叔丁胺合成N-叔丁基甘氨酰氯[7]，因其汇聚式的合成策略，也会比方法1收率高。本次设计使用方法3的路线进行替加环素的合成。
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